14/08/2026
🌸 當抗體也能「感知環境」？SNS-101 的 pH 選擇性設計
你有注意過繡球花的顏色嗎？
環境條件的改變，可能讓同一種植物呈現不同的樣貌。雖然繡球花的變色機制與抗體作用並不相同，但這提供了一個很直觀的概念：環境的改變，也可能影響生物分子的行為。
在癌症免疫治療中，科學家也正在探索類似的概念——能不能讓抗體「感知」周遭的環境，並在特定條件下才發揮作用？
VISTA 是近年受到關注的免疫檢查點之一，尤其與髓系細胞及 T 細胞的免疫抑制有關。然而，過去針對 VISTA 的抗體開發，除了療效之外，也面臨靶點介導藥物處置（TMDD）與細胞激素釋放症候群（CRS）等安全性與藥物動力學上的挑戰。
《Nature Communications》於 2024 年刊登的一項研究，提出了一個相當有意思的抗體工程策略：讓抗體不是在所有環境下都持續作用，而是利用腫瘤微環境的酸性特徵，選擇性辨識較適合發揮作用的 VISTA 狀態。
這項研究開發的全人源 IgG1單株抗體 SNS-101，正是建立在這樣的設計概念之上。
🧬 為什麼抗體需要「挑環境」？
腫瘤微環境通常具有較低的 pH，呈現相對酸性的環境。研究發現，VISTA 表面的組胺酸（histidine）在較低 pH 下會發生質子化，使 VISTA 與 PSGL-1 等分子的互動明顯增強；研究中也觀察到，VISTA 與 PSGL-1 以及 Syndecan-2 的結合，在 pH 6.0 下分別較 pH 7.4 增強約 125 倍與 78 倍。
SNS-101 的設計正是利用這項特性。它能夠偏好辨識酸性條件下的 VISTA，在接近生理 pH 時則大幅降低結合能力，因此研究團隊希望藉此降低抗體在正常組織與循環系統中的非預期作用，同時在腫瘤微環境中維持對 VISTA 的阻斷效果。
🛡️ pH 選擇性，能否改善 TMDD 與安全性？
這也是研究的重要驗證之一。傳統非 pH-selective 的 VISTA 抗體可能因為在正常生理環境下持續與 VISTA 結合，而產生明顯的 TMDD；相較之下，SNS-101 在食蟹猴研究中呈現較為線性的藥物暴露特徵，且在不同劑量下觀察到約 21–23 天的半衰期。
相對地，研究中作為比較對象的非 pH-selective 抗體，在相同動物模型中則出現明顯的 TMDD。安全性方面，研究團隊也在體外、離體及非人靈長類模型進行評估；在重複給藥的食蟹猴研究中，SNS-101 未觀察到明顯的臨床毒性或與藥物相關的細胞激素升高。
不過需要特別注意的是，上述結果均屬於前臨床研究，不能直接等同於人體臨床試驗中的安全性。 因此，比較合適的解讀是：pH 選擇性設計在研究模型中展現了降低 TMDD 與非預期免疫活化的潛力，而是否能在人類身上達到相同效果，仍需要臨床數據進一步驗證。
⚔️ 那麼，它真的能對抗 PD-1 抗藥性嗎？
研究團隊利用 human VISTA knock-in 小鼠建立多種腫瘤模型，測試 SNS-101 單獨或與 PD-1 抑制劑合併使用的效果。在部分模型中，SNS-101 與 anti-PD-1 合併使用後，可以增強腫瘤生長抑制效果，並觀察到腫瘤內 CD8⁺ T 細胞浸潤增加；同時，腫瘤微環境中的細胞激素與趨化因子組成也出現變化。
然而，這並不代表SNS-101 已經證明可以逆轉人類癌症的 PD-1 抗藥性。不同腫瘤模型對治療的反應並不完全一致，因此目前更合理的說法是：「SNS-101 在部分前臨床模型中展現改善 PD-1 抑制劑治療反應的潛力」。
這項研究提供的是一個值得進一步驗證的治療策略，而不是已經完成臨床驗證的答案。
💡 這項研究值得關注的地方
SNS-101 最有意思的地方，也許並不是「它比其他抗體更強」，而是它提供了另一種抗體工程的思考方式。
過去我們在設計抗體時，往往會關注「能不能牢牢抓住標的？」；但 SNS-101 則進一步提出另一個問題：「能不能讓抗體只在特定的環境條件下發揮作用？」
透過 pH 選擇性設計，研究團隊試圖利用腫瘤微環境與正常組織之間的差異，讓抗體在不同環境中呈現不同的結合特性。這種環境感知型抗體（environment-responsive antibody）的概念，也許不只適用於 VISTA，未來仍可能成為抗體工程與腫瘤免疫治療值得持續探索的方向。
目前 SNS-101 已進入第一期臨床試驗階段，但其人體療效、安全性，以及是否真的能改善 PD-1 抗藥性，仍需要臨床試驗進一步驗證。
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